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日志

 
 

一氧化氮合酶(NOS)目前在心血管领域的认识现状  

2015-05-28 00:02:57|  分类: 心血管支持 |  标签: |举报 |字号 订阅

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      一氧化氮合酶(NOS)近年来在心血管领域不论从基础医学还是临床医学方面都是研究的热门和热点;人们认识到一氧化氮合酶(NOS不论在生理情况下维持血管的舒张功能,保持血管的收缩和舒张的平衡状态还是在病理情况下过度的表达引起心血管系统的一系列病理损害都有重要的作用,本文仅从以下几个方面阐述目前在心血管领域对一氧化氮合酶(NOS)的一些观点和认识进展。

一氧化氮合酶(NOS)的分类与分布
1.1  一氧化氮合酶(NOS)的作用
     一氧化氮合酶(NOS)是NO的合成限速酶,在此酶的转化下,L-精氨酸(L-Arg)生成NO和L-瓜氨酸;即:L-精氨酸 NO+L-瓜氨酸。生成的NO为内皮依赖性血管舒张因子(EDRF),激活鸟苷酸环化酶,使鸟苷酸(cGMP)生成增加,后者又促使平滑肌Ca离子内流减少,血管平滑肌松弛使血管扩张。
1.2  一氧化氮合酶(NOS)的分类
    根据存在的部位及作用机制可分为两类:结构型NOS(cNOS)和诱导型NOS(Inos);结构型NOS又分为神经原型NOS(nNOS),内皮型NOS(eNOS);其中神经原型NOS(nNOS),内皮型NOS(eNOS)生物活性依赖钙调蛋白,而诱导型NOS(Inos)常由细胞因子诱导,但其生物活性不依赖钙调蛋白,为非钙离子依赖型;
1.3  分布
    3种亚型的NOS 分布于不同的细胞亚结构: eNOS分布于细胞膜, Inos存在于胞质, nNOS表达于肌浆网。除此之外,还存在性别差异, eNOS含量及其活性在女性活性细胞中表达较男性高,而Inos和nNOS的蛋白表达大致相仿;
1.4  活性表现情况
    在生理水平神经原型NOS(nNOS),内皮型NOS(eNOS)保持着较低的活化度,维持内环境稳态,而Inos通常不表达其活性,在病理情况下被诱导活化产生大量的NO,这常常会导致病理损害。

一氧化氮合酶(NOS)在心脏血管系统的作用机制
    一氧化氮合酶(NOS)在心脏,血管系统的作用机制,亚型不同作用也不一样,过度表达或者表达缺失引起的机制各不相同,各有特点:
2.1  诱导型NOS(iNOS)对心肌,血管损害的原因可能是过度表达  
    iNOS在心血管系统的病理损害作用主要表现为过度的表达,导致产生大量一氧化氮(NO),大量的NO在胞浆内形成大量的过氧化亚硝酸盐,并最终激活多聚(ADP-核糖)聚合酶导致细胞凋亡。在心肌梗死的后期,远端心肌组织的iNOS可导致心肌收缩功能的下降,增加远端心肌的细胞调亡并使存活率下降;研究发现,缺少时iNOS可改善心肌梗死后的心肌贮备,减少硝基洛氨酸和4-羟基-2-壬烯酸表达减少氧化应激反应。kobayashi的研究发现在心脏功能失调和血管重塑的DS大鼠中的表达是上调的;horinaka等认为iNOS的表达及其诱导的NO含量提高可能导致心肌收缩功能的损害, iNOS在心肌的代偿到心力衰竭过程中可能具有重要作用。
    iNOS的过度表达受到炎性因子,血管紧张素Ⅱ,醛固酮的影响;国内杨丽霞等研究了在内皮细胞中血管紧张素Ⅱ对iNOS表达的影响以及血管紧张素Ⅱ一型受体(AT1), 血管紧张素Ⅱ二型受体(AT2)和核因子-kappaB在其中的作用发现:在内皮细胞中加入血管紧张素Ⅱ(终浓度为1μmol/l)5h后,iNOS的mRNA的表达增加,与对照组比较差异有统计学意义;用核因子-kappaB的抑制剂四氢化吡咯二硫氨基甲酸盐(PDTC)和AT1的抑制剂预处理细胞30分钟后血管紧张素Ⅱ对iNOS的mRNA的表达增加,而用PD123319预处理30分钟后则没有抑制血管紧张素Ⅱ对iNOS的mRNA的表达的影响。通过这个研究说明,在内皮细胞中血管紧张素Ⅱ可以引起iNOS的增强, 核因子-kappaB的激活在其中有着重要的作用,同时在内皮细胞中血管紧张素Ⅱ引起核因子-kappaB的核移位主要是通过与AT1结合完成的。
    国内邓次妮等研究了醛固酮对血管外膜诱导型一氧化氮合酶/一样化氮通路的影响,发现醛固酮直接刺激并不引iNOS活性及NO产生增加,阻断盐皮质激素受体,醛固酮刺激使iNOS活性也显著下降,NO产生减少;阻断糖皮质激素受体后醛固酮显著增加iNOS活性和NO生成,此项研究不仅表明醛固酮不仅影响iNOS的表达,而且作用的途径是通过盐皮质激素受体途径或者糖皮质激素受体途径。
另外,脂多糖具有明显的增加iNOS的活性,诱发炎性反应。

2.2  神经原型NOS(nNOS) 对心肌,血管损害的原因可能是表达缺失
    神经原型NOS(nNOS) 对心肌,血管损害的可能原因之一是引起神经钙蛋白作用蛋白(MCIP1)的表达减少, 动物实验发现:MCIP1对神经钙蛋白(CaN)的过度表达可以抑制遗传性小鼠心肌病模型的心肌肥厚的进展;由于神经原型NOS(nNOS)的表达缺失,引起神经钙蛋白作用蛋白(MCIP1)的表达减少,导致神经钙蛋白(CaN)的表达缺失,最终引起心室肥厚; 神经原型NOS(nNOS) 对心肌,血管损害的可能原因之二nNOS的表达上调是梗死心肌代偿的重要机制;dawson等发现nNOS对心肌梗死后心室重构的阻滞和心肌β肾上腺素能功能储备具有关键作用, nNOS的表达上调是梗死心肌代偿的重要机制, nNOS的完整活性可以抑制由于 β肾上腺素能的低反应性导致的心功能障碍,对心肌梗死后具有一定的保护作用,其缺失可导致氧化应激反应与组织信号转导的失衡,促使了心室重构,死亡等损害的发生。

2.3  内皮型NOS(eNOS);对心肌,血管损害的原因可能是表达缺失
2.3.1  内皮型NOS(eNOS)是维持血管功能的重要内皮依赖性舒张因子;血管要维持正常的收缩和舒张功能,保持血压处于稳定状态,依赖于一些收缩血管因子和舒张血管因子的平衡,如果舒张血管因子的过分表达,血管处于扩张状态,血压较低,组织,重要脏器灌注不足;如果血管收缩因子过分表达,导致外周血管阻力增高,引起血压增高同样导致组织重要脏器灌注不足;在生理情况下由于eNOS的催化产生NO是重要的血管内皮依赖舒张因子,对维持血管的舒张功能起重要作用。
2.3.2  内皮型NOS(eNOS)表达增加可能抑制心室重构; eNOS的增加可改善心肌功能失调,抑制心肌梗死后的心肌纤维化,抑制β肾上腺素能刺激引起的的肥厚效应。 eNOS过度表达后eNOS含量,NO活性,cGMP水平均上调,减轻异丙肾上腺素引起的心脏重量,心脏重量/体重增加,同时还减少心肌肥厚时心纳素mRNA的表达。
    国内李丙容等人脂联素重组腺病毒对人脐静脉内皮细胞的增殖和总一氧化氮(NOS), 诱导型NOS(iNOS), 内皮型NOS(eNOS)活性的影响,结果显示重组腺病毒的脂联素能显著升高总NOS的活性,从而升高一氧化氮的水平,进一步研究发现,脂联素能抑制iNOS的生成,而显著升高eNOS的活性,从而升高eNOS的合成,发挥保护血管内皮功能的作用,进而抗动脉粥样硬化。
2.3.3  内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性可能是冠心病,高血压,糖尿病发病的遗传因素
    内皮型一氧化氮合酶基因多态性可能是冠心病发病的遗传因素; 国内季祥武等对236例冠心病和190例正常人转换酶(ACE)和一氧化氮合酶(eNOS)两种基因多态性进行了研究,通过基因电泳分型发现,ACE基因含有190bp(D)和490 bp(I)两个基因片段,3种基因型:TT,ID和Ⅱ型。eNOS基因含有87bp,119 bp ,206bp3个基因片段,3种基因型GG,TT,GT,比较发现:在冠心病组ACE基因TT型出现频率较高,显著高于对照组,同时TT型基因组TG,血糖,BMI显著多于Ⅱ型,提示携带ACE基因TT型者易患冠心病,同时与冠心病多重危险因子相关;eNOS基因GT型在冠心病出现频率显著高于对照组,提示携带eNOS基因GT型易患冠心病,这项研究说明eNOS基因GT型是冠心病易患因素如果同时合并ACE基因TT型时易患冠心病的风险更大,因此eNOS基因GT型可能决定着冠心病遗传的发病易患因素;对于存在一些冠心病多重发病风险的人群如果能够检测出ACE基因TT型,那么可以预测冠心病易患因素,调整预防方案,早期引起重视,达到预防冠心病的目的。

血管紧张素Ⅱ对iNOS表达的影响以及血管紧张素Ⅱ一型受体(AT1), 血管紧张素Ⅱ二型受体(AT2)和核因子-kappaB在其中的作用发现:在内皮细胞中加入血管紧张素Ⅱ(终浓度为1μmol/l)5h后,iNOS的mRNA的表达增加,与对照组比较差异有统计学意义;用核因子-kappaB的抑制剂四氢化吡咯二硫氨基甲酸盐(PDTC)和AT1的抑制剂预处理细胞30分钟后血管紧张素Ⅱ对iNOS的mRNA的表达增加,而用PD123319预处理30分钟后则没有抑制血管紧张素Ⅱ对iNOS的mRNA的表达的影响。通过这个研究说明,在内皮细胞中血管紧张素Ⅱ可以引起iNOS的增强, 核因子-kappaB的激活在其中有着重要的作用,同时在内皮细胞中血管紧张素Ⅱ引起核因子-kappaB的核移位主要是通过与AT1结合完成的。
    国内邓次妮等研究了醛固酮对血管外膜诱导型一氧化氮合酶/一样化氮通路的影响,发现醛固酮直接刺激并不引iNOS活性及NO产生增加,阻断盐皮质激素受体,醛固酮刺激使iNOS活性也显著下降,NO产生减少;阻断糖皮质激素受体后醛固酮显著增加iNOS活性和NO生成,此项研究不仅表明醛固酮不仅影响iNOS的表达,而且作用的途径是通过盐皮质激素受体途径或者糖皮质激素受体途径。
另外,脂多糖具有明显的增加iNOS的活性,诱发炎性反应。

2.2  神经原型NOS(nNOS) 对心肌,血管损害的原因可能是表达缺失
    神经原型NOS(nNOS) 对心肌,血管损害的可能原因之一是引起神经钙蛋白作用蛋白(MCIP1)的表达减少, 动物实验发现:MCIP1对神经钙蛋白(CaN)的过度表达可以抑制遗传性小鼠心肌病模型的心肌肥厚的进展;由于神经原型NOS(nNOS)的表达缺失,引起神经钙蛋白作用蛋白(MCIP1)的表达减少,导致神经钙蛋白(CaN)的表达缺失,最终引起心室肥厚; 神经原型NOS(nNOS) 对心肌,血管损害的可能原因之二nNOS的表达上调是梗死心肌代偿的重要机制;dawson等发现nNOS对心肌梗死后心室重构的阻滞和心肌β肾上腺素能功能储备具有关键作用, nNOS的表达上调是梗死心肌代偿的重要机制, nNOS的完整活性可以抑制由于 β肾上腺素能的低反应性导致的心功能障碍,对心肌梗死后具有一定的保护作用,其缺失可导致氧化应激反应与组织信号转导的失衡,促使了心室重构,死亡等损害的发生。

2.3  内皮型NOS(eNOS);对心肌,血管损害的原因可能是表达缺失
2.3.1  内皮型NOS(eNOS)是维持血管功能的重要内皮依赖性舒张因子;血管要维持正常的收缩和舒张功能,保持血压处于稳定状态,依赖于一些收缩血管因子和舒张血管因子的平衡,如果舒张血管因子的过分表达,血管处于扩张状态,血压较低,组织,重要脏器灌注不足;如果血管收缩因子过分表达,导致外周血管阻力增高,引起血压增高同样导致组织重要脏器灌注不足;在生理情况下由于eNOS的催化产生NO是重要的血管内皮依赖舒张因子,对维持血管的舒张功能起重要作用。

2.3.2  内皮型NOS(eNOS)表达增加可能抑制心室重构; eNOS的增加可改善心肌功能失调,抑制心肌梗死后的心肌纤维化,抑制β肾上腺素能刺激引起的的肥厚效应。 eNOS过度表达后eNOS含量,NO活性,cGMP水平均上调,减轻异丙肾上腺素引起的心脏重量,心脏重量/体重增加,同时还减少心肌肥厚时心纳素mRNA的表达。
    国内李丙容等人脂联素重组腺病毒对人脐静脉内皮细胞的增殖和总一氧化氮(NOS), 诱导型NOS(iNOS), 内皮型NOS(eNOS)活性的影响,结果显示重组腺病毒的脂联素能显著升高总NOS的活性,从而升高一氧化氮的水平,进一步研究发现,脂联素能抑制iNOS的生成,而显著升高eNOS的活性,从而升高eNOS的合成,发挥保护血管内皮功能的作用,进而抗动脉粥样硬化。

2.3.3  内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性可能是冠心病,高血压,糖尿病发病的遗传因素
    内皮型一氧化氮合酶基因多态性可能是冠心病发病的遗传因素; 国内季祥武等对236例冠心病和190例正常人转换酶(ACE)和一氧化氮合酶(eNOS)两种基因多态性进行了研究,通过基因电泳分型发现,ACE基因含有190bp(D)和490 bp(I)两个基因片段,3种基因型:TT,ID和Ⅱ型。eNOS基因含有87bp,119 bp ,206bp3个基因片段,3种基因型GG,TT,GT,比较发现:在冠心病组ACE基因TT型出现频率较高,显著高于对照组,同时TT型基因组TG,血糖,BMI显著多于Ⅱ型,提示携带ACE基因TT型者易患冠心病,同时与冠心病多重危险因子相关;eNOS基因GT型在冠心病出现频率显著高于对照组,提示携带eNOS基因GT型易患冠心病,这项研究说明eNOS基因GT型是冠心病易患因素如果同时合并ACE基因TT型时易患冠心病的风险更大,因此eNOS基因GT型可能决定着冠心病遗传的发病易患因素;对于存在一些冠心病多重发病风险的人群如果能够检测出ACE基因TT型,那么可以预测冠心病易患因素,调整预防方案,早期引起重视,达到预防冠心病的目的。


  (来源:互联网)
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